胡文龍醫師之基因營養功能醫學專頁

#性早熟(precocious puberty) 的原因及治療

#基因營養功能醫學療法

****重點整理****

1. 青春期的啟動，首先是由腦部下視丘脈動性的釋放(pulsatile secretion)性腺激素釋放素(gonadotropin-releasing hormone ,GnRH)增多，而展開序幕。

2. 性腺激素釋放素接下來，使腦下垂體前葉分泌的黃體刺激素(luteinizing hormone, LH)及濾泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)分泌量增多。

3. 黃體刺激素及濾泡刺激素，就會刺激性荷爾蒙生成及性腺中的精或卵生成。這一過程，就是代表下視丘-腦下垂體-性線軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis)的成熟。

4. 青春期最大的特徵，是生殖器官迅速的發育，以及第二性徵的出現。

5. 青春期開始，在一般女孩平均年齡為十歲半 ; 男孩則為十一歲半。而性早熟(precocious puberty)的定義則是 : 男孩在九歲，女孩在八歲前，出現第二性徵。

6. 性早熟可大致分為中樞型性早熟(Central precocious puberty,CPP)、週邊型性早熟(Peripheral precocity)及良性青春期變異(Benign or nonprogressive pubertal variants)三大類。

7. 中樞型性早熟 : 原因是上述提到的下視丘-腦下垂體-性線軸提早成熟。

8. 週邊型性早熟 : 原因是從性腺、腎上腺或外來的性荷爾蒙，甚至是生殖細胞瘤釋放的性腺激素(gonadotropin)所造成。

9. 良性青春期變異 : 特徵是原因不明而早期出現部份的第二性徵，重點是不會接著出現進行性的青春期發育現象，骨齡也無提早的徵象。

10. 初步的檢查包括病史、身體檢查、性成熟度的唐納分期及骨齡等。

11. 性早熟兒童短期之內身高成長速度增加，但是最後反而造成生長板提早關閉，並且停止生長，最後造成成人身高比預期身高矮 ! 此外過早出現的第二性徵，會使兒童成為被嘲笑、甚至霸凌的對象 !

12. 特發性中樞型性早熟，這是臨床上最常見的類型，治療方式為給予性腺激素釋放素促進劑(gonadotropin-releasing hormone agonist ,GnRH agonist )。

13. 如果能做到下列日常生活注意事項，對於性早熟能起預防及治療的作用 : 睡眠充足(1)、運動(2)、適度曬太陽(3)、避免含咖啡因飲料(4)、減少代糖及糖分攝取(4，5)、避免肥胖(6)、少吃垃圾食物(7)、謹慎使用轉骨方、避免塑化劑(8)、避免潛在雌激素(環境荷爾蒙)、避免情色視覺刺激。

14. 對於性早熟能起預防及治療加分作用的營養素還有 : 益生菌(Probiotics)(9)、石榴(Pomegranate)(10)、褪黑激素(Melatonin)(11)、魚油(Fish oil )(12)、鞣花酸(Ellagic acid )(13)及鈣(Calcium )(14)。

(((本文開始)))

青春期生理學

想了解何謂性早熟(precocious puberty)，要先知道正常的青春期生理學。青春期的啟動，首先是由腦部下視丘脈動性的釋放(pulsatile secretion)性腺激素釋放素(gonadotropin-releasing hormone ,GnRH)增多，而展開序幕。性腺激素釋放素接下來，使腦下垂體前葉分泌的黃體刺激素(luteinizing hormone, LH)及濾泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)分泌量增多。黃體刺激素及濾泡刺激素，就會刺激性荷爾蒙生成及性腺中的精或卵生成。這一過程，就是代表下視丘-腦下垂體-性線軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis)的成熟。

男女激素作用

女孩的濾泡刺激素，可使卵巢濾泡成長。黃體刺激素，則使卵巢產生雌二醇(estradiol )。雌二醇可使乳房發育，並使骨骼成長，造成短期之內身高成長速度增加 ; 但是最後反而造成生長板提早關閉，並且停止生長，這就是為何女孩平均身高比男孩矮的主因。此外雌二醇、黃體刺激素及濾泡刺激素三者交互作用，最後導致排卵和月經。

男孩的黃體刺激素，可使睪丸內的睪丸間質內細胞(Leydig cells)，產生睪固酮(testosterone) ; 睪丸局部的睪固酮增加，會使曲細精管(seminiferous tubules)生長，進而使睪丸體積增大。男孩的濾泡刺激素，也會使曲細精管生長，使睪丸體積增大。睪固酮還會使陰莖生長、聲音變低沉、體毛生長及肌肉發達。

第二性徵

青春期最大的特徵，是生殖器官迅速的發育，以及第二性徵的出現。當男女孩進入青春期時，因為性荷爾蒙的作用，在外觀上會開始產生一連串顯著的差別，這種在外形上表現男女性別的特徵，被稱為第二性徵。例如男性體格魁梧、肌肉結實、骨骼粗大、肩膀寬闊、喉頭突出、發音低沉及長出鬍鬚等；女性卻截然不同，例如皮膚細膩、骨盤寬大、發音高而尖、乳房隆起及脂肪豐滿等。

唐納分期

正常的青春期發育，外觀上的改變有一定的出現順序，稱為性成熟等級(sexual maturity ratings)，又稱為唐納分期(Tanner stages)。大致上來說，女孩首先出現乳房的發育，接著是陰毛生長，最後是初經來潮。男孩則首先出現睪丸增大，接著是陰莖成長及陰毛生長。

性早熟的定義

青春期開始，在一般女孩平均年齡為十歲半 ; 男孩則為十一歲半。而性早熟(precocious puberty)的定義則是 : 男孩在九歲，女孩在八歲前，出現第二性徵。

性早熟的原因

引起性早熟的原因很多，從正常發育的變異，到一些危及生命的疾病都有可能。可大致分為中樞型性早熟(Central precocious puberty,CPP)、週邊型性早熟(Peripheral precocity)及良性青春期變異(Benign or nonprogressive pubertal variants)三大類。

中樞型性早熟

中樞型性早熟 : 原因是上述提到的下視丘-腦下垂體-性線軸提早成熟。中樞型的最大特徵是，青春期發育時，外觀上的改變符合唐納分期的順序，且符合原性別(isosexual)，也就是外觀變化和原性別相同。大多數的中樞型性早熟，尤其是女孩，找不到原因，稱為特發性中樞型性早熟(Idiopathic central precocious puberty, ICPP) ; 少數則可能是因為腦瘤，或頭部接受過放療所引起，稱為病理性中樞型性早熟(Pathological central precocious puberty, PCPP)。此外患童身高短時間內會加速生長，且骨齡提前。

週邊型性早熟

週邊型性早熟 : 原因是從性腺、腎上腺或外來的性荷爾蒙，甚至是生殖細胞瘤釋放的性腺激素(gonadotropin)所造成。特徵為性荷爾蒙上升及性腺激素下降。重點是外觀上的改變，不一定符合唐納分期的順序 ; 可以符合原性別(isosexual)或不同於原性別(contrasexual)。女孩常見的原因有卵巢囊腫(ovarian cyst)及卵巢腫瘤 ; 男孩常見的原因則有睪丸間質內細胞腫瘤及生殖細胞瘤。男女孩皆可能出現的情形有 : 甲狀腺機能低下症、腎上腺病變、纖維性骨失養症(McCune-Albright syndrome)、外來的性荷爾蒙甚至是塑化劑等。

良性青春期變異

良性青春期變異 : 特徵是原因不明而早期出現部份的第二性徵，重點是不會接著出現進行性的青春期發育現象，骨齡也無提早的徵象 ; 但是一定要持續追蹤，以確認真的不會青春期發育一直在進行 ! 種類包含女孩的乳房早熟症(Premature thelarche) ; 以陰毛、體味及青春痘為表現，男女孩都可能罹患的腎上腺早熟症(Premature adrenarche)等。

下面列表，簡單比較三大類性早熟 :

	良性青春期變異	中樞型性早熟	週邊型性早熟
唐納分期	三到六個月內無變化	三到六個月內進展到下一分期	持續進展
生長速度	和骨齡吻合	加速(>6公分/年)(如未合併生長激素缺乏)	加速(如未合併生長激素缺乏)
骨齡	正常或稍為超前	超前	超前
雌二醇(女孩)	青春期前濃度	青春期前到青春期之濃度	增加
睪固酮(男孩或男性化的女孩)	青春期前濃度	青春期前到青春期之濃度	青春期之濃度且持續增加
基礎黃體刺激素	青春期前濃度	青春期之濃度	低下或青春期前濃度
性腺激素釋放素刺激試驗	青春期前高點	青春期之高點	無變化或青春期前高點

初步的檢查

初步的檢查包括病史、身體檢查、性成熟度的唐納分期及骨齡等。

病史重點包含何時開始性徵變化、家族成員青春期何時開始、有無成長加速、頭痛、行為或視力改變、抽筋發作、腹痛、之前有無腦部疾病或外傷、有無內服或外用性荷爾蒙及有無接觸塑化劑等。

身體檢查要注意身高、體重、身高增加速度、視野、皮膚的咖啡牛奶斑(café-au-lait spots )等。

性成熟度的唐納分期，主要是以女孩的乳房發育、男孩的外生殖器發育(尤其是睪丸體積)及男女孩的陰毛發育程度，去作出客觀性成熟度的評估。

骨齡 : 如果骨齡大於實足年齡(chronological age)兩個標準差以上，比較有可能是中樞型性早熟或週邊型性早熟，而不是良性青春期變異。

實驗室檢查

初步實驗室檢查，包含基礎黃體刺激素(basal luteinizing hormone)、基礎濾泡刺激素(basal follicle-stimulating hormone)、雌二醇(estradiol )、睪固酮(testosterone)。

進一步實驗室檢查，則包含性腺激素釋放素刺激試驗、硫酸脫氫表雄酮(Dehydroepiandrosterone sulfate, DHEA-S)、17-氫氧基黃體素(17-hydroxyprogesterone, 17-OHP)、人絨毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin， hCG)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)等。

影像學檢查

影像學檢查 : 所有的男孩及六歲前的女孩，若是中樞型性早熟，皆須接受腦部核磁共振檢查。週邊型性早熟的女孩，需接受骨盆腔超音波檢查。懷疑是睪丸腫瘤的男孩，需接受睪丸超音波檢查。男女孩懷疑是腎上腺問題者，則需接受腎上腺超音波檢查。

性早熟併發症

一般女孩的成長激進期(Growth spurt)，比男孩大約早兩年發生 ; 而性早熟兒童的成長激進期會提早出現，使得短期之內身高成長速度增加，但是最後反而造成生長板提早關閉，並且停止生長，最後造成成人身高比預期身高矮 ! 此外過早出現的第二性徵，會使兒童成為被嘲笑、甚至霸凌的對象 ! 可能因此出現心理健康問題，甚至是憂鬱症。女童提早月經來潮，不論在心理上、身體上或生活自我照顧上，也會遇到許多適應問題。

性早熟治療

在治療方面，原則上良性青春期變異的孩童不需接受治療 ; 但是重點是 : 要持續回診追蹤，以確認真的不會青春期發育一直在進行 !

週邊型性早熟的患童，則要看是從性腺、腎上腺或外來的性荷爾蒙，甚至是生殖細胞瘤釋放的性腺激素(gonadotropin)所造成，而給予不同的處理與治療。例如睪丸、腎上腺或是卵巢的腫瘤，需用手術治療 ; 先天性腎上腺增生症 (congenital adrenal hyperplasia)則需以藥物治療 ; 如果是誤用含性荷爾蒙的藥物或藥膏，則要立刻停用 ! 近年來塑化劑造成的週邊型性早熟患童越來越多，也必須盡快找出可能來源，並且避免持續曝露在塑化劑下。

中樞型性早熟患童在治療前，要先排除腦瘤或腦部疾病等少見情況(即病理性中樞型性早熟)所引起 ; 這些少見情況要根據不同病症，而給予不同的治療。大多數的中樞型性早熟，尤其是女孩，找不到任何原因，稱為特發性中樞型性早熟，這是臨床上最常見的類型，治療方式為給予性腺激素釋放素促進劑(gonadotropin-releasing hormone agonist ,GnRH agonist )。

治療原理簡述如下 : 在正常生理的情況下，腦部下視丘會脈動性的釋放性腺激素釋放素 ; 如果持續給予性腺激素釋放素促進劑，則反而會使腦下垂體中的促性腺激素細胞(gonadotroph cells)去敏感化(desensitization)，導致性腺激素抑制分泌，進而使得性荷爾蒙減少分泌，這稱為垂體-性腺軸抑制(pituitary-gonadal axis suppression)。

給予性腺激素釋放素促進劑的治療方式，目前健保給付規範除要符合中樞型性早熟外，還訂有限定條件 ; 就算是上述疾病，但不符條件的兒童也不給付。

一般來說，性早熟出現時年紀較小，及性早熟過程較快速的兒童，生長板會加速關閉並且停止生長，因此對於性腺激素釋放素促進劑的治療獲益最大，未來預期身高增加也越多。

日常生活注意事項

如果能做到下列日常生活注意事項，對於性早熟能起預防及治療的作用 :

1. 睡眠要充足 : 有研究顯示 : 中樞型性早熟及週邊型性早熟的患童，平均比一般兒童晚睡(1)。

2. 運動 : 就一項根據少女芭蕾舞者的研究顯示 :運動可延緩乳房發育及初經出現時間(2)。

3. 適度曬太陽 : 如果從食物已攝取到足夠維生素D，還必須經過皮膚紫外線B(UVB)的照射後，才能轉化為活性維生素D3。而有研究顯示 : 中樞型性早熟患童，體內活性維生素D較低(3)。

4. 避免含咖啡因飲料 : 美國大規模前瞻性研究顯示 : 咖啡因會使初經提早的風險增加(4)。

5. 減少代糖(人工甘味劑)及糖分攝取 : 研究顯示 : 含代糖的飲料會使初經提早的風險增加(4)。甚至常喝含糖飲料的女孩，比起少喝的女孩，統計顯示初經平均會提早 2.7個月(5)。

6. 避免肥胖 : 大規模統合分析(meta-analysis)指出 : 肥胖確實會使得青春期提早出現(6) ! 所以維持適當體重，可以減少性早熟機會。值得注意的是 : 肥胖兒童，若是不當的節食，會影響生長發育，須尋求專業協助減重。

7. 少吃垃圾食物 : 一大規模橫向研究(Cross-Sectional Study)指出 : 平日多吃甜點、零食、含糖飲料、油炸食物等垃圾食物的兒童，性早熟機會比一般兒童增加(7)。

8. 謹慎使用轉骨方 : 許多轉骨方或調理身體的藥方，內含性激素(性荷爾蒙)成份。如果在青春期之前服用，短期之內身高成長速度確實會增加 ; 但是接著孩子就會出現性早熟跡象，最後反而可能使骨齡提早成熟，造成生長板提早關閉並且停止生長，不可不慎 !

9. 避免塑化劑 : 塑化劑在孩童最大的危害之一，是造成性早熟。不但動物實驗早已確定結果，台灣學者的臨床研究也證明如此(8)。性早熟如上所述，可能使生長板提早關閉，孩子接著就會停止生長。近年來，門診遇到的性早熟孩子越來越多，而其中部分患童做了很多檢查，都找不到潛在原因，這時就要考慮檢測血中塑化劑。塑化劑通常會添加在食品和飲料的包裝材料、醫療器材及耗材、香水、髮膠、化妝品、建材、建築塗料、木材防護漆、伸縮管、電線電纜絕緣層、潤滑劑、洗髮精及沐浴乳等，可說是無所不在，而防不勝防 !

10. 避免潛在雌激素(環境荷爾蒙)曝露 : 如果誤用含性荷爾蒙的藥物或藥膏，則要立刻停用 ! 此外下列食物，可能有潛在雌激素曝露問題，最好能避免 : 雞脖子、鴨脖子、雞皮、大量豆漿或黃豆製品、蠶蛹、魚子、蟹黃、山藥及蜂王漿等。

11. 避免情色視覺刺激 : 兒童觀看成人限定的色情影片或小說，經由視覺刺激，會誘發產生性早熟現象。

營養素補充

另外對於性早熟能起預防及治療加分作用的營養素還有 : 益生菌(Probiotics)(9)、石榴(Pomegranate)(10)、褪黑激素(Melatonin)(11)、魚油(Fish oil )(12)、鞣花酸(Ellagic acid )(13)及鈣(Calcium )(14)。